四川大学华西医院联合英国牛津大学等，利用多组学联合分析，发现食管鳞状细胞癌（ESCC）治疗新靶点TFAP2β，并开发出以相分离为作用机制、直接靶向TFAP2β相分离行为与功能的小分子化合物A6，突破了ESCC治疗无特异性靶向药物的临床瓶颈，具有重大科学意义与临床应用前景。
研究针对性探索了ESCC演进过程中的早期分子渐变事件，紧密围绕临床问题，设计基础研究方案。通过独有的对微量、复杂、冷冻临床样本的ATAC-seq优化建库流程，针对早期ESCC病灶区域内不同阶段组织及癌旁组织开展了高质量的染色质可及性与转录组联合分析，系统解析了其早期发生的转录调控网络。
依托独立优化的ATAC-seq建库技术，对早期食管鳞癌不同阶段的临床组织样本进行表观遗传组学联合分析
研究发现，转录因子TFAP2β在ESCC细胞中表达显著下调，是阻止细胞癌变的关键抑癌因子。进一步研究表明，TFAP2β通过形成液–液相分离驱动的细胞核内凝聚物，抑制正向转录调控因子YAP1招募，进而负调控下游核心基因ZNF31的转录与表达来发挥抑癌作用，同时该TFAP2β凝聚物还可招募其他核心转录因子（NFIX与ID4）并调控其在ESCC细胞中的转录调节能力。通过研究TFAP2β的相分离行为、功能与机制，发现其相分离能力受损是推动ESCC发生发展的关键分子事件。研究将TFAP2β确立为ESCC中具有明确相分离行为与抑癌功能的关键分子，并明确其具备从相分离角度小分子干预的靶点价值，为后续探索针对TFAP2β相分离的靶向干预小分子提供重要理论基础与支撑。
食管鳞癌核心干预靶点TFAP2β在不同的食管鳞癌系统中都具有核内相分离特征
研究进一步建立了独有的靶向相分离干预小分子的虚拟筛选与实验验证体系，获得特异性促进TFAP2β相分离行为的小分子化合物 A6。研究发现，A6可直接结合TFAP2β的关键结构区域，诱导TFAP2β无序区（相分离核心介导区）构象变化，特异性增强TFAP2β的液–液相分离能力，从而恢复并放大其抑癌功能。与抑制蛋白活性发挥作用的传统靶向药物不同，A6通过“功能恢复/增强”的方式靶向抑癌蛋白，具有特异性强、选择性高、系统毒性低等潜在优势。
依托独有相分离药物筛选与验证体系，筛选得到针对TFAP2β的特异性食管鳞癌靶向相分离小分子药物